Dysplasiesprechstunde HPV Diagnostik

DIFFERENZIERTES VORGEHEN IN DER DYSPLASIESPRECHSTUNDE

K. Engel, J. Patzke |Cyto-Info – Zeitschrift des VDCA – Verband Deutscher Cytologisch Tätiger Assistenten e.V. 36.Jahrgang – Ausgabe 2/17 April S.46-49

Leitlinien erfolgt die primäre Abklärung zytologischer Auffälligkeiten zunehmend zuerst im Rahmen einer Differentialkolposkopie einhergehend mit der gezielten Entnahme einer oder mehrerer Gewebsbiopsien.1

Im Allgemeinen erfolgt die Vorstellung in einer Dysplasiesprechstunde bei der persistierenden Gruppe IIID1 nach über
einem Jahr. Bei einer persistierenden Gruppe IIID2 wird in der Konsultationsfassung erwogen, bereits nach einem halben Jahr eine zusätzliche kolposkopische Kontrolle durchzuführen, da hier immerhin in fast der Hälfte der Fälle in der Nachbeobachtung eine hochgradige Dysplasie (CIN 2/CIN 3) gefunden werden kann. Der Abklärungsalgorithmus der Konsultationsfassung ist allerdings zur Zeit noch in Überarbeitung um den geänderten Bestimmungen zur Zervixkarzinom-Vorsorge des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) Rechnung zu tragen.

Die Gruppen IVa-p/-g, IVb-p/-g, III-p/-g sowie V-p/-g erfordern in der Regel eine sofortige histologische Klärung.2 Auch
die wiederholte Vergabe der Gruppe II-p/-g sollte, insbesondere bei gleichzeitig positiver HPV-hr-Testung, nach unserer
Meinung einer kolposkopischen Klärung zugeführt werden. Selbstverständlich können auch Patientinnen mit anamnestischen Auffälligkeiten der Zervix und Vagina (Gruppe II-a) oder der Vulva in der Dysplasiesprechstunde vorgestellt werden.

Die zentrale Aufgabe der Dysplasiesprechstunde ist es, eine möglichst eindeutige Diagnose zu stellen und der Patientin
eine klare Empfehlung für ein individuelles Prozedere auszusprechen. Mit der Patientin muss anhand der Diagnose diskutiert werden, ob ein abwartendes Verhalten mit entsprechender Kontrolle möglich, oder eine Operation, welche in der
Regel ambulant durchgeführt werden kann, notwendig ist. Ein Schwerpunkt neben der Diagnosestellung ist die eindeutige Lokalisation der zu behandelnden Läsion. Die Benennung der T-Zone ist hier ganz entscheidend, ebenso muss präoperativ eine Beteiligung der Vaginalwände ausgeschlossen werden.

In den meisten Fällen ist dies einfach und ohne größere Schwierigkeiten möglich. So stellt sich die Patientin mit einer
Gruppe IVa-p vor, nach Applikation von 5%iger Essigsäure an der Portio zeigt sich eine „major changes“, die erfolgte Biopsie bestätigt histologisch den zytologischen Verdacht auf das Vorliegen einer schweren Dysplasie, die Läsion ist lokalisiert. Die Fläche der Dysplasie prozentual bezogen auf die Portiooberfläche ist bekannt, sodass die Patientin anschließend einer angepassten operativen Sanierung zugeführt werden kann.

Was kann die Aussagekraft der Diff erentialkolposkopie beeinträchtigen?
Ein Problem stellt die Entzündung der Portio und der Vagina dar. Ebenso wie die atrophischen Schleimhautverhältnisse der postmenopausalen Frau, führt eine Entzündung ebenso zu einer Reduzierung des Glykogengehalts der Plattenepithelien. Als unmittelbare Folge fällt die Jodprobe am Gewebe deutlich schwächer aus, sodass die Schleimhaut insgesamt kaum eine Braunfärbung zeigt und jodnegative Areale nur eingeschränkt lokalisiert werden können.3 Die Vorstellung in der Dysplasiesprechstunde sollte also unbedingt nach abgeschlossener Entzündungsbehandlung und/oder einer möglichst 14-tägigen lokalen E3-Behandlung erfolgen, um einen möglichst vollständigen Aufbau der Schleimhaut zu erreichen.

 

 

 

Zytologisch: IVa-p

Kolposkopisch: major changes

Histologisch: CIN 3/HSIL

 

 

T3-Zone

VAIN nach Jodprobe

AIS

Was ist zu tun bei auff älligem zytologischem Abstrich ohne kolposkopisches Korrelat?
Nicht immer bestätigt das kolposkopische Bild die zytologische Verdachtsdiagnose. Ein Beispiel hierfür ist das Vorliegen einer T3-Zone, bei der die Plattenepithel/Zylinderepithel-Grenze, auch nach Aufspreizen des Zervikalkanaleingangs, nicht ersehbar ist. In diesem Fall ist die Kolposkopie nicht zufriedenstellend, und die Durchführung einer endozervikalen Kürretage (ECC) kann zur
Diagnosefindung beitragen. Jedoch ist, insbesondere bei geringergradiger Dysplasie, im Falle einer negativen ECC keine Sicherheit für die Patientin zufriedenstellend anzunehmen.4,5 Wenn kolposkopisch sich alle weiteren Areale der Portio, der Vaginalwände und der Vulva unverdächtig für das Vorliegen einer Dysplasie darstellen, ist nicht immer eine diagnostische Konisation zur endgültigen histologischen Klärung zu vermeiden. Immerhin liegt der positive Vorhersagewert bei der Gruppe IVa-p im Durchschnitt bei 82% 6, sodass ein abwartendes Verhalten nicht gerechtfertigt erscheint. Insbesondere bei einer 0-Gravida können zusätzliche Prognosemarker (HPV-Typ, Biomarker) zu einer Entscheidungsfindung mit einbezogen werden.
In jedem Fall sollte es das Bestreben sein, Diskrepanzen zwischen der Zytologie, kolposkopischem Befund und Histologie
auszuräumen, im Zweifel muss die Patientin erneut in der Dysplasiesprechstunde vorgestellt werden. Natürlich kann man nicht immer jede Diskrepanz klären. Hier hat die interdisziplinäre Diskussion zwischen Zytologe, Pathologe, Kolposkopiker und den niedergelassenen Kolleginnen/Kollegen einen hohen Stellenwert.

Cave: Versteckte Läsionen in der Vaginalwand
Findet sich bei einem auffälligen zytologischen Abstrich bei optimalen Untersuchungsbedingungen (keine Entzündung, keine atrophischen Schleimhautverhältnisse) und vorliegender T1-oder T2-Zone nach Applikation von Essigsäure und Jodlösung kein kolposkopisches Korrelat im Bereich der Portio, muss die gründliche Inspektion der Vaginalwände erfolgen, um eine mögliche vaginale intraepitheliale Läsion (VAIN) als Ursache des positiven Abstrichs zu entdecken. Bei einem Prozent aller intraepithelialen Läsionen des weiblichen unteren Genitaltraktes liegt eine VAIN vor. Die Läsion ist in den meisten Fällen im hinteren Drittel der Vagina lokalisiert.7 Hier findet die Schiller’sche Jodlösung klassischerweise ihre Anwendung. Hilfreich können bei der Untersuchung zwei dicke in Lösung getunkte Watteträger sein, mit der die sorgfältige Auffaltung der Vaginalwände erfolgen muss. Bei negativer Histologie nach Konisation muss neben einer falsch negativen Histologie oder einer falsch positiven Zytologie immer auch eine Läsion der Vaginalwand ausgeschlossen werden, insbesondere wenn dies präoperativ noch nicht erfolgt sein sollte. Patientinnen, die wegen einer zervikalen Läsion hysterektomiert worden sind, können im Verlauf bis zu 7,4% eine VAIN entwickeln.8 Bei zytologischen Auffälligkeiten oder persistierendem HPV-Nachweis nach Hysterektomie, ist
deswegen die genaue Beurteilung der Vaginalwände ebenso zu empfehlen, wie auch die manchmal schwierig einzusehende Narbe am Vaginalstumpf.

Die unsichere Befundlage beim Adenocarcinoma in situ (AIS)
Für das Plattenepithel der Portio gibt es eindeutige kolposkopisch reproduzierbare Kriterien zur Einschätzung einer
Läsion als minor- oder major changes.9 Eine langsame und milde Essigreaktion mit zarter Punktierung und/oder zartem Mosaik erlaubt hierbei die Einteilung als minor changes, während die rasche und intensive scharf berandete Essigreaktion mit grober Punktierung und/oder grobem Mosaik, prominente Drüsenausführungsgänge und vieles mehr das Vorliegen einer major changes nahelegen (Rio de Janeiro 2011, Nomenklatur). Eindeutige kolposkopische Merkmale entsprechend der plattenepithelialen Läsionen gibt es für die drüsigen Läsionen nicht. Auch als zusätzliche Hilfestellung hat die Jodprobe keinen Stellenwert, da das einschichtige Drüsenepithel der Endozervix kein Glykogen einspeichert. In der Literatur werden indes für ein Adenocarcinoma in situ große klaffende Drüsenöffnungen, papilläre Strukturen, auffällige Gefäßmuster und variierende rote und weiße Epithelbereiche beschrieben.10, 11 Sämtliche Befunde sind jedoch von Untersucher zu Untersucher zum Teil schwer reproduzierbar. Hinzu kommt, dass in 15% Prozent die Läsion multifokal auftritt und sich neben unauffälliger Endozervix immer wieder Herde eines AIS finden können. Die Lokalisation des Befundes kann zusätzlich tief endozervikal liegen und sich so dem kolposkopischen Blick entziehen.

Und das multifokale Auftreten von Läsionen?
Neben der Inspektion des Muttermundes mit 5%iger Essigsäure erfolgt immer auch die Inspektion der Vaginalwände mit verdünnter Jodlösung, da hier eine zusätzliche Läsion vorliegen kann (s.o.). Das Vaginal-und Vulvakarzinom haben in letzter Zeit an Häufigkeit zugenommen. Ein Grund hierfür könnten vermehrte HPV-assoziierte Infektionen sein, wobei zunehmend auch
jüngere Frauen betroffen sind.12 Bei der Inspektion des weiblichen äußeren Genitale zeichnet sich die vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) nicht selten durch ein multifokales Auftreten aus. Nicht zu vernachlässigen sind hier auch die analen
intraepithelialen Neoplasien (AIN). 15 bis 20% der Patientinnen mit HPV-assoziiertem Vulvakarzinom leiden zeitgleich an Läsionen der Zervix (CIN ), der Vagina (VAIN) oder an anogenitalen Läsionen (AIN).12

Die Untersuchung einer Patientin in der Dysplasiesprechstunde sollte daher immer alle Bereiche des äußeren Genitals
abdecken, um keine zweite Läsion zu übersehen. Die Dysplasiesprechstunde nimmt viel Zeit in Anspruch. Beginnend mit einem Vorgespräch, wo bereits viele Ängste der Patientin genommen werden sollten, erfolgt die eigentliche Untersuchung, die Differentialkolposkopie mit gegebenenfalls der Entnahme von Gewebsbiopsien. Diesem schließt sich ein Abschlussgespräch mit der Diskussion der zu vermutenden Diagnose und der daraus resultierenden Therapie an. Manchmal können diese Gespräche eine nicht im Vorfeld einzuschätzende Zeit in Anspruch nehmen. Diese Zeit darf in keinem Fall bei der anschließenden Untersuchung „eingespart“ werden. Um die Patientinnen in unserer Sprechstunde in einer möglichst entspannten Atmosphäre zu betreuen, nehmen wir uns für jede Patientin ausreichend, aber mindestens 30 Minuten, Zeit.

Auf die Gesamtschau aller Befunde achten
Die Sensitivität eines einzelnen zytologischen Abstrichs beträgt ca. 50 bis 60%13, dies steigert sich jedoch mit der Anzahl
der Abstriche, erreicht aber niemals 100%. Ebenso verhält es sich mit der Histologie. Die Sensitivität einer einzelnen Gewebeprobe, welche im Rahmen einer Differentialkolposkopie gewonnen wird, beträgt für eine CIN 2 Läsion etwa 68 % und lässt sich mit zwei Biopsien auf ca. 81% steigern. Die Entnahme weiterer Biopsien führt zu keiner statistisch erkennbaren Steigerung, so dass auch bei der Gewinnung von histologischen Proben keine 100%ige Sicherheit erreicht werden kann.14 Auch die Kolposkopie ist, besonders bei der Entdeckung von leichten Dysplasien, in ihrer Aussagekraft stark eingeschränkt.15 Einzelne Parameter sollten daher niemals alleine zur Entscheidung eines Prozederes führen, sondern immer im Kollektiv betrachtet werden. Viele Faktoren fließen letztendlich in die Gesamtbeurteilung mit ein:

– die zytologische Verdachtsdiagnose
– die Einschätzung des kolposkopischen Bildes samt seiner Topographie
– der histologische Befund
– die Lebenssituation der Patientin
– der persönliche Wunsch der Patientin
– die engmaschige Kooperation mit den niedergelassenen Kolleginnen und Kollegen
– die interdisziplinäre Diskussion
Am Ende sollte eine klare Empfehlung für die Patientin stehen.

Literatur
1.) S3-Leutlinien Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Zervixkarzinom, September 2014, AWNF-Registernummer: 032/03302
2.) Griesser, H. et al. Münchner Nomenklatur III; Frauenarzt, 2013, Nov. 11(13): 1042-48
3.) Bauer, H. Farbatlas der Kolposkopie; 5. Auflage 1998, Schattauer Verlag
4.) Abu, J. et al. Endocervicla Curettage at the Time of Colposcopic Assessment of the Uterine Cervix; Obstet Gynecol Surv. 2005, May; 60(5): 315-20. Review.
5.) van der Marel, J. Et al. The Value of Endocervocal Curettage in Addition to Biopsies in Women Referred to Colposcopy; J Low Genit Tract Dis. 2015 Oct; 19(4): 282-7
6.) Marquardt, K. Et Al. Jahresstatistik Zervix-Zytologie; Frauerarzt, 2015, Nov. 56(11): 954-56
7.) Lamos, C. et al. Detection of Human Papillomavirus Infection in Patients with Vaginal Intraepithelial Neoplasia; PloS One. 2016 Dec 1;11(12): 0167386
8.) Schockaert, S et al. Incidence of vaginal intraepithelial neoplasia after hysterectomy for cervical intraepithelial neoplasia: a retrospective study; Am J Ostet Gynecol. 2008 Aug; 199(2): 113.e1-5 2011; Geburtshilfe Frauenheilkd. 2013 Sep; 73(9): 904-7
9.) Quaas, J. et al. Explanation and Use of the Colposcopy Terminology of the IFCPC (International Federation for Cervical Pathology and Colposkopy) Rio
10.) Ian, J. Et al. Adenocarcinoma In Situ of the Cervix – Controversies in Diagnosis and Treatment; J Low Genit Tract Dis. 2001 Apr; 5(2): 94-8
11.) Wright, VC. Colposcopy of adenocarcinoma in situ and adenocarcinoma of the uterine cervix: differentiation from other cervical lesions; J Genit Tract Dis. 1999 Apr; 3(2): 83-97
12.) Dittmer, C. Et al. Epidemiology of vulvar and vaginal cancer in Germany; Arch Gynecol Obstet. 2011; 284: 169-174
13.) Wentzensen et al. Früherkennung des Zervixkarzinoms: Suche nach einem Gesamtkonzept; Dtsch. Arztebl. 2008; 105(37): 617-22
14.) Gage JC. Et al. Numero f Cervical Biopsies and Sensitivity of Colposcopy; Obstet Gynecol 2008 Aug: 108(2): 264-72
15.) Hopman EH. Et al. Positiv predictive rate of colposcopic examination of the cervix uteri: an overview of literature; Obstet Gynecol Surv. 1998 Feb; 53(2): 97-106

Verfasser
Dr. med. Katja Engel, Dr. med. Jan Patzke
info@cytoconcept.de

 

 


 

HPV-Diagnostik mit einem höheren Qualitätsstandard

Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen,

ab November 2016 werden wir die HPV-Testung in unserem Labor mit dem APTIMA® HPV Assay der Firma
Hologic® durchführen.

Dieser Test wird seit 2008 in der HPV-Diagnostik eingesetzt. 2011 wurde er von der FDA (US Food and
Drug Administration) als Untersuchungsmethode zugelassen. Der Test wurde in zahlreichen Studien
mit insgesamt über 90.000 Frauen zur HPV-Diagnostik eingesetzt. Aus unserer Sicht entspricht dies
einer soliden Datenlage, die qualifizierte Aussagen zu Sensitivität und Spezifität des Tests zulassen.

Alle aktuell zugelassenen HPV-Tests werden mit dem derzeit noch als Goldstandard geltenden Hybrid
Capture 2 DNA Test (HC2) der Firma Qiagen® verglichen. In mehreren Studien zeigte der APTIMA® HPV
Assay eine vergleichbare Sensitivität (richtig-positiv Rate), aber eine signifikant höhere Spezifität
(richtig-negativ Rate) als der HC2 1,2,3,5. Der APTIMA® HPV Assay zeigt hier einen besseren
positiven Vorhersagewert.

Auch im Vergleich mit anderen kommerziell verfügbaren HPV-Tests, weist der APTIMA® HPV Assay
die höchste Spezifität auf. 2,4
So zeigen Frauen, die im Rahmen der deutschen GAST-Studie mit APTIMA® HPV getestet wurden,
21% weniger falsch-positiv Resultate verglichen mit dem HC2. Die reduzierte Anzahl falsch-positiver
Ergebnisse hilft Ihnen Ihre Patientinnen zielgerichteter zur kolposkopischen Abklärung weiterzuleiten.
Auch im Vergleich mit anderen kommerziell verfügbaren HPV-Tests, weist der APTIMA® HPV Assay
die höchste Spezifität auf.

Ein weiterer Unterschied zu dem HC2 besteht darin, dass der APTIMA® HPV Assay 14 HPV-high-risk
Typen (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) bestimmt und bei Bedarf die HPV-high-risk
Typen 16 und 18/45 gesondert nachweisen kann.

Wie funktioniert der APTIMA® HPV Assay-Test?

Der HPV-DNA-Gehalt ist in der Replikationsphase erhöht, weil die Wirts-DNA die Vermehrung in den Zellen
steuert. Setzen die Regulierungsmechanismen aus, wie dies bei höhergradigen Dysplasien oder Karzinomen
der Fall ist, reduziert sich der HPV-DNA-Gehalt. In mehr als 10% der schwerwiegenden Krankheitsfälle
kann dies bei HPV-DNA basierten Tests zu falsch-negativen Ergebnissen führen.
Bei dem APTIMA® HPV Assay wird hingegen die mRNA der Onkogene E6 und E7 bestimmt.

Der mRNA-Gehalt steigt, wenn die Zellregulation aus dem Ruder läuft, so dass bei einem mRNA-Test
die falsch-negativen Befunde außerordentlich gering sind.

hpv test
Die Detektion der DNA von high-risk-HPV Typen weist lediglich auf das Vorhandensein einer HPV-Infektion
hin. Der Nachweis von mRNA der Onkogene E6 und E7 spricht für eine Progression der Erkrankung
und ist somit klinisch relevant, weil er die Aktivität einer Infektion nachweist.

Was ist im Praxisalltag zu beachten?

Nach wie vor kann aus dem Dünnschichtgefäß, neben Material für die Zytologie, auch Material für die
HPV-Bestimmung gewonnen werden. Für die Entnahme stellen wir Ihnen spezielle Röhrchen kostenlos zur
Verfügung. Da die HPV-low-risk Typisierung klinisch keine Relevanz besitzt, haben wir die low-risk Gruppen
aus dem Programm genommen. Selbstverständlich bieten wir weiterhin die Chlamydienbestimmung sowie
die Bestimmung von N. gonorrhoeae aus dem Abstrich und aus dem Urin an.

Für Fragen oder Anregungen stehen wir Ihnen gerne zur Verfügung.

Ihr Zytologie-Team

Literatur
1.) Cuzick et al., „Comparing the performance of six human papillomavirus tests in a screening population“ ,British Journal of Cancer (2013) 108, 908-913
2.) Haedicke et al., „A review of the clinical performance of the Aptima HPV assay“, Journal of Clinical Virology 76 (2016) S.40-48
3.) Heidemann et al., „The Aptima HPV Assay Fulfills the Cross-Sectional Clinical and Reproducibility Criteria of International Guidelines for Human Papillomavirus Test
Requirements for Cervical Screenung“, Journal of Clinical Microbiology 51 (2013) S. 3653-3657
4.) Iftner et al., „Head-to-Head Comparison of the RNA-Based Aptima Human Papillomavirus (HPV) Assay and the DNA-Based Hybrid Capture 2 HPV Test in a Routine Screening
Population of Woman Aged 30 to 60 Years in Germany“ 53 (2015) S. 2509-2015
5.) Ratnam et al., „Aptima HPV E6 / E7 mRNA Test Is as Sensitive as Hybrid Capture 2 Assay but More Specific at Detecting Cervical Precancer and Cancer“,
Journal of Clinical Microbiology 49 (2011) S. 557-564